Es posible que la supervisión no esté a la altura de los cambios en el mercado de diagnóstico

Los proveedores de atención médica confían en una variedad de herramientas para diagnosticar afecciones y guiar las decisiones de tratamiento. Entre los más comunes y ampliamente utilizados se encuentran los diagnósticos in vitro (IVD), que son pruebas clínicas que analizan muestras tomadas del cuerpo humano. Los pacientes pueden recibir, o renunciar, atención médica en función de los resultados de las pruebas de diagnóstico, por lo que es de vital importancia que las pruebas sean confiables. Estas pruebas están reguladas por la Administración de Alimentos y Medicamentos como dispositivos médicos, lo que significa que los fabricantes deben presentar estudios que confirmen la precisión y la utilidad de una prueba para diagnosticar una condición particular antes de lanzarla al mercado. Sin embargo, históricamente la FDA ha eximido de este requisito a cualquier IVD que se desarrolle y use dentro del mismo laboratorio, a menudo denominados pruebas desarrolladas en laboratorio (LDT).

Aunque algunos desarrolladores de pruebas cuestionan que la FDA tenga jurisdicción sobre las LDT, argumentando que las pruebas se ven más correctamente como procedimientos que constituyen la práctica de la medicina, la agencia sostiene que estas pruebas son dispositivos y están bajo la jurisdicción de la agencia a través de las Enmiendas de Dispositivos Médicos de 1976. En el momento de la aprobación de ese proyecto de ley, las LDT se usaban principalmente para enfermedades raras y, en general, dependían del análisis y la interpretación manuales (en lugar de automatizados o basados ​​en software). Debido a que presentaban un riesgo menor, las LDT estaban exentas de los requisitos reglamentarios más estrictos que se aplican a otros IVD. Sin embargo, las LDT se han vuelto cada vez más complejas en los últimos años, impulsadas por los avances tecnológicos que han hecho que los análisis elaborados, como la secuenciación genética, sean más rápidos y asequibles.

Al igual que los IVD revisados ​​por la FDA, las LDT son esenciales para el diagnóstico y el tratamiento de muchas afecciones y son una herramienta indispensable en la práctica de la medicina de precisión, un enfoque aún emergente pero muy prometedor para la atención clínica que se basa en gran medida en el perfil genético o molecular de pacientes Pero si bien las LDT han evolucionado, la FDA continúa ejerciendo una supervisión relativamente pequeña sobre ellas.

¿Qué son los IVD comerciales y cómo se regulan?

Los IVD1 se utilizan para analizar muestras humanas como sangre y saliva, ya sea midiendo la concentración de sustancias específicas o analitos (como sodio y colesterol), o detectando la presencia o ausencia de un marcador o conjunto de marcadores en particular, como una mutación genética o una respuesta inmunitaria a la infección.2 Los médicos usan regularmente DIV para diagnosticar afecciones, orientar las decisiones de tratamiento e incluso mitigar o prevenir futuras enfermedades (por ejemplo, a través de pruebas de detección que indican el riesgo de un paciente de desarrollar una determinada afección en el futuro). ).

Desde la aprobación de las Enmiendas de Dispositivos Médicos de 1976, la FDA ha regulado los dispositivos médicos, que incluyen productos “destinados a ser utilizados en el diagnóstico de enfermedades u otras afecciones.3 En consecuencia, la FDA afirma esta autoridad sobre las pruebas de diagnóstico y sus componentes (como , que se utilizan para facilitar una reacción química que ayuda a detectar o medir otra sustancia). Según el régimen regulatorio actual, los IVD que se desarrollan para el mercado comercial están sujetos a los requisitos regulatorios de la FDA destinados a garantizar su seguridad y eficacia.

La regulación de IVD se basa en el riesgo, con pruebas que caen en una de tres categorías regulatorias. Las pruebas se clasifican en el nivel más bajo, Clase I, si representan un riesgo relativamente pequeño para los pacientes y la salud pública si son inexactas (como una prueba de colesterol). Las pruebas de riesgo moderado, como las pruebas de embarazo, se clasifican como Clase II, mientras que las pruebas en el nivel de riesgo más alto, Clase III, se considera que presentan el mayor riesgo potencial si son inexactas (como una prueba genética utilizada para seleccionar terapias contra el cáncer). ). Estas categorías se corresponden con niveles crecientes de escrutinio regulatorio, con la mayoría de las pruebas en la Clase I, y algunas en la Clase II, exentas de los requisitos previos a la comercialización, mientras que la mayoría de las pruebas de la Clase II y todas las de la Clase III requieren algún tipo de revisión previa a la comercialización antes de que puedan usarse con pacientes

La FDA mantiene dos vías principales de revisión previas a la comercialización para las pruebas. La vía de aprobación previa a la comercialización (PMA) es la más estricta de las dos y requiere una demostración de seguridad y eficacia antes de que la prueba pueda comercializarse. Por lo general, se trata de pruebas de Clase III que presentan un alto grado de riesgo o pruebas que no tienen un equivalente conocido en el mercado. La otra vía, conocida como notificación previa a la comercialización o vía “510(k)” (para la sección de la Ley de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos que la describe), no impone los mismos requisitos estrictos de evidencia que la PMA. Está diseñado para pruebas que pueden describirse como “sustancialmente equivalentes” a un producto que ya está en el mercado, pero otras pruebas también pueden calificar si son de riesgo bajo a moderado y el fabricante solicita a la agencia que las reclasifique.4

Para ser aprobados o aprobados a través de cualquiera de las vías, los IVD deben demostrar seguridad y eficacia a través de la validación analítica y clínica, que son estándares clave para determinar la precisión de una prueba. La validación analítica se centra en garantizar que una prueba pueda medir de manera correcta y confiable un analito en particular, mientras que la validación clínica es el proceso para determinar si la prueba puede identificar con precisión una condición clínica particular en un paciente determinado.

¿Qué son las LDT y cómo se regulan?

La distinción clave entre las IVD y las LDT revisadas por la FDA es dónde se fabrican: las LDT se diseñan y utilizan en un solo laboratorio y, a veces, se denominan pruebas "internas".5 Las LDT se desarrollan en instalaciones que van desde consultorios médicos , hospitales y centros médicos académicos hasta grandes empresas de pruebas.6 Si bien las LDT pueden contener componentes iguales o similares a los de las pruebas revisadas por la FDA, deben desarrollarse y utilizarse en las mismas instalaciones. Históricamente, la FDA ha considerado que las LDT representan un riesgo menor para los pacientes que la mayoría de los kits de prueba comerciales, y las ha eximido de casi todos los requisitos reglamentarios en virtud de la Ley de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos. Como tal, la agencia no revisa estas pruebas para garantizar que sean precisas y confiables, y se desconoce su número exacto. Informar a la FDA es voluntario; no existe un registro único de todos los laboratorios que utilizan LDT, por lo que las estimaciones varían ampliamente. Si bien la FDA ha estimado que 650 laboratorios desarrollan estas pruebas,7 la Asociación Estadounidense de Laboratorios Clínicos ha dicho que la mayoría de los 11,633 laboratorios autorizados para desarrollar y realizar LDT lo hacen.8

En el pasado, la mayoría de las LDT eran pantallas relativamente simples para analitos individuales, o pruebas desarrolladas para diagnosticar enfermedades raras donde la falta de demanda había creado barreras para el desarrollo comercial de IVD. Estas pruebas se desarrollaron a pequeña escala, se fabricaron con componentes comercializados legalmente para uso clínico y, por lo general, las interpretaban profesionales de la salud que trabajaban directamente con los pacientes.9

En los últimos años, se han desarrollado LDT para una gama más amplia de afecciones, incluidas enfermedades infecciosas (como el virus del papiloma humano, la enfermedad de Lyme y la tos ferina) y cánceres.10 Cada vez más, estas pruebas se comercializan en todo el país, a veces por grandes laboratorios o empresas, y potencialmente afectan a muchas más personas que las poblaciones locales que pueden haberlos usado en el pasado. Las LDT se pueden fabricar con instrumentos y componentes que no se comercializan legalmente para uso clínico, o se basan en algoritmos y software complejos para generar resultados e interpretaciones clínicas.11 Sin embargo, debido a que estas pruebas se desarrollan y utilizan dentro de una sola entidad, todavía se consideran LDT, a pesar de que en muchos casos son sustancialmente similares a los IVD comerciales que están aprobados o aprobados por la FDA y luego se venden como kits preempaquetados.

Es importante tener en cuenta que una LDT no es necesariamente menos precisa o confiable que su contraparte revisada por la FDA. Algunas pueden funcionar tan bien o incluso mejor que las pruebas que han pasado por el proceso de autorización o aprobación, especialmente si se realizan en laboratorios más sofisticados con personal altamente capacitado, o si son relativamente sencillas de administrar e interpretar.12 Sin embargo, esto no siempre es el caso, y una vez que una LDT está en el mercado, puede tomar una cantidad considerable de tiempo antes de que se identifiquen y corrijan los problemas.13 Mientras tanto, los pacientes que reciben la prueba pueden recibir un tratamiento inadecuado o renunciar al tratamiento por base de resultados inexactos.

El papel de los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid

La supervisión de estas LDT se lleva a cabo principalmente a través de un proceso de certificación de laboratorio supervisado por los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid (CMS).14 Todos los laboratorios que realizan pruebas en muestras humanas están sujetos a la regulación de las Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico de 1988 (CLIA),15 que rige la acreditación, inspección y certificación de todos los laboratorios clínicos. Para aquellos laboratorios que administran pruebas que no han recibido autorización o aprobación de la FDA (como LDT), CLIA establece un conjunto adicional de estándares de calidad, con un enfoque en afirmar la validez analítica de las pruebas, es decir, si las pruebas realizadas por el laboratorio detectan o miden lo que pretenden.16 Las validaciones analíticas se llevan a cabo como parte de las encuestas de laboratorio de CMS que se realizan cada dos años.17

Sin embargo, los estándares de validez analítica bajo el proceso CLIA no son los mismos que los aplicados durante la revisión previa a la comercialización de la FDA. Los auditores de CLIA validan las pruebas realizadas por el laboratorio para garantizar que midan de manera precisa, precisa y confiable los analitos relevantes en una muestra determinada. Pero su evaluación se limita a las condiciones y la población de pacientes de ese laboratorio en particular, por lo que, a diferencia de la revisión de IVD de la FDA, una determinación de validez analítica de una auditoría CLIA no se puede extrapolar a otros sitios o poblaciones de pacientes.18 CLIA tampoco tiene la intención de evaluar la validez clínica de las pruebas realizadas en ese laboratorio; este tipo de validación se deja a los propios laboratorios.

Además de supervisar los laboratorios conforme a CLIA, CMS también puede realizar una evaluación separada de pruebas particulares para determinar si reembolsará a los proveedores por su uso. Al tomar estas determinaciones, CMS se enfoca principalmente en evaluar la utilidad clínica de una prueba, es decir, si el uso de la prueba mejora los resultados del paciente (un estándar que la FDA no aplica a su toma de decisiones), en lugar de su validez analítica o clínica. .

¿Es adecuada la supervisión?

En los últimos años, los fabricantes de diagnósticos, las organizaciones de pacientes, la FDA y los miembros del Congreso de los dos principales partidos políticos han instado a la modernización de la supervisión federal de las LDT.21 Es probable que aumenten los pedidos de reforma con los continuos avances en la tecnología de diagnóstico, los cambios resultantes en el uso clínico de las pruebas y su potencial para afectar a miles de pacientes.

En respuesta a las propuestas que buscan aumentar la supervisión de la industria por parte de la FDA, los grupos que representan los campos de laboratorio y patología clínica han desarrollado contrapropuestas centradas en reformar la supervisión de los procesos de laboratorio bajo CLIA. Históricamente, estos grupos han sostenido que cualquier regulación federal directa de las LDT constituye una regulación injustificada de la práctica de la medicina.22 La Asociación Estadounidense de Laboratorios Clínicos también ha solicitado previamente a la FDA, alegando que las LDT no son dispositivos médicos, sino servicios realizados por laboratorios clínicos: una forma de “práctica médica” que la FDA no tiene autoridad para regular.23 Quienes se oponen a un mayor papel de la FDA también argumentan que los CMS proporcionan una supervisión adecuada, o que las actualizaciones específicas de las reglamentaciones de CLIA proporcionarían las reformas necesarias para adaptarse a los cambios en la industria y el uso de dichas pruebas. Además, sostienen que cualquier regulación federal adicional de LDT impondría una carga innecesaria a los desarrolladores de pruebas, lo que podría obstaculizar la innovación.

Los defensores de una mayor supervisión de la FDA, incluida la propia agencia,24 han argumentado que los diagnósticos deben regularse en función del riesgo, no de dónde se realizan las pruebas, y que aplicar los mismos requisitos a las LDT que se aplican a otros IVD ayudaría a proteger a los pacientes de daños y perjuicios. crear un campo de juego más nivelado para los desarrolladores de pruebas.25 Los defensores de un sistema regulatorio actualizado señalan que el mercado de diagnóstico ha cambiado de varias maneras importantes en las últimas décadas:

• Las pruebas ya no son hiperlocales o solo para enfermedades raras. Las LDT están siendo desarrolladas por grandes organizaciones comerciales y realizadas para pacientes a través de las fronteras estatales. Estas pruebas también se han desarrollado para una amplia gama de afecciones y se utilizan cada vez más en la medicina de precisión para diagnosticar u orientar el tratamiento de afecciones graves. Los resultados defectuosos o engañosos ahora podrían afectar a una amplia gama de pacientes, lo que aumenta el potencial de daño.
• Los resultados de la prueba pueden ser inexactos. Todas las pruebas de diagnóstico conllevan el riesgo de proporcionar resultados inexactos. Sin embargo, el marco regulatorio CLIA no requiere que un laboratorio demuestre la capacidad de una LDT para diagnosticar o predecir con precisión el riesgo de un resultado particular (su validez clínica) antes de que esas pruebas se usen en pacientes.26 Sin esta protección, la posibilidad de que un resultado inexacto la prueba se introducirá en los aumentos del mercado, lo que podría exponer a los pacientes a daños. Estos daños incluyen:
  • Resultados falsos positivos, lo que podría llevar a los pacientes a buscar tratamientos innecesarios y también retrasar el diagnóstico oportuno de las afecciones subyacentes.
  • Resultados falsos negativos, que pueden retrasar o impedir que los pacientes reciban el tratamiento adecuado, lo que puede hacer que la enfermedad o afección progrese.27
• Las pruebas no están sujetas a revisión previa a la comercialización. Ni la FDA ni los CMS revisan la validez de las LDT antes de que estén en el mercado,28 ni ningún regulador revisa sus afirmaciones de etiquetado o comercialización para garantizar que estén respaldadas por datos suficientes. Esto significa que se pueden usar pruebas inexactas o poco confiables durante años hasta que se descubran a través de auditorías CLIA u otras evaluaciones realizadas internamente o por otros investigadores.
• Los eventos adversos no se informan a los reguladores. Los desarrolladores de LDT no están obligados a notificar a la FDA sobre las pruebas que utilizan, y no existe un mecanismo para informar eventos adversos para las LDT.29 Esto dificulta que la FDA identifique los riesgos emergentes para la salud pública y responda adecuadamente.
• La discreción de aplicación distorsiona el mercado de diagnóstico. Basar la regulación de una prueba en el lugar donde se produce crea un campo de juego desigual entre los desarrolladores de LDT y otros desarrolladores de IVD. El costo de navegar el proceso de aprobación de la FDA limita el incentivo de los desarrolladores para realizar la investigación que podría hacer que una prueba sea más precisa y clínicamente significativa y, en cambio, proporciona un incentivo para comercializar pruebas simplemente como LDT.
• Falta de transparencia. Sin la supervisión del etiquetado del producto, los proveedores pueden carecer de la información necesaria para interpretar adecuadamente los resultados de una prueba. Los proveedores también pueden desconocer el rendimiento de la prueba, la base de las afirmaciones del fabricante o incluso si la prueba ha sido aprobada o autorizada por la FDA.

Dados los crecientes riesgos asociados con el uso generalizado de pruebas desarrolladas en laboratorio y su importancia en la atención médica moderna, la supervisión reglamentaria debe corresponder al riesgo y la complejidad de una prueba.

Consideraciones para la reforma

Los formuladores de políticas y otras partes interesadas han debatido durante años sobre la mejor manera de regular las pruebas desarrolladas en laboratorio. Puede ser un desafío desarrollar e implementar un marco regulatorio que equilibre adecuadamente la protección de la seguridad del paciente y permita que las pruebas innovadoras lleguen al mercado sin demoras indebidas. Los siguientes principios pueden ayudar a guiar la reforma y garantizar que se cumplan estos dos objetivos:

• Las pruebas deben regularse en función de sus características, no en función del lugar donde se realicen. Esto asegurará que todas las pruebas se realicen con los mismos estándares de calidad y confiabilidad. Además, un camino común hacia el mercado para todos los diagnósticos ayudará a promover la igualdad de condiciones, lo que alienta a los desarrolladores de pruebas a invertir en la investigación que no solo garantiza la validez de las pruebas, sino que también impulsa la innovación en el mercado, lo que se traduce en nuevas y mejores pruebas para los pacientes que las necesitan.
• Los reguladores deben poder garantizar, y los proveedores y los pacientes deben poder confiar, que todas las pruebas en el mercado han sido evaluadas adecuadamente para determinar su validez analítica y clínica. Estos son estándares clave que deben aplicarse a todas las pruebas de diagnóstico.
• Para tomar decisiones apropiadas sobre las pruebas bajo su competencia, los reguladores necesitan acceso a toda la información necesaria y la experiencia científica requerida para evaluar adecuadamente una prueba determinada. Esto incluiría otorgar a las agencias reguladoras pertinentes la autoridad para solicitar la lista completa de pruebas que respalden la validez de una prueba, cuando sea necesario. También requeriría que los desarrolladores de pruebas informen los eventos adversos cuando ocurran.
• Sin embargo, el nivel de supervisión regulatoria debe adaptarse al riesgo asociado con la prueba. Si es poco probable que un resultado de prueba inexacto tenga implicaciones graves o duraderas para un paciente, entonces el balance del proceso de revisión debería favorecer un acceso más amplio del paciente y una ruta más rápida al mercado. Las pruebas de alto riesgo, por el contrario, deben recibir un mayor nivel de escrutinio regulatorio correspondiente antes de que sean aprobadas para su uso.
• Los reguladores también deben tener la capacidad de tomar medidas cuando cualquier prueba represente un riesgo para la salud pública, incluida la eliminación de la prueba, si es necesario. Esta autoridad de aplicación debe estar claramente definida y adecuadamente financiada, sin una superposición jurisdiccional significativa entre las agencias de supervisión relevantes.

Conclusión

Los proveedores y los pacientes confían en las pruebas clínicas para informar sus decisiones de tratamiento. Pero si bien la tecnología ha avanzado y la forma en que los proveedores usan las pruebas de diagnóstico ha evolucionado, el marco de supervisión se ha mantenido prácticamente sin cambios. Los IVD y LDT a menudo cumplen la misma función en la práctica clínica, pero están sujetos a niveles de supervisión muy diferentes. Esto crea distorsiones en el mercado de diagnósticos, impide que los reguladores tengan una comprensión integral de las pruebas utilizadas en la práctica clínica y aumenta el riesgo de que los pacientes tomen decisiones médicas consecuentes y tal vez irreversibles sobre la base de resultados de pruebas inexactos.